一. 實驗儀器
二. 實驗方法
Corning AFR 是一種可靈活調整的模塊化微反應設備,具有*的康寧心形結構設計,可將反應物高效混合及換熱以優(yōu)化反應。
對于所有實驗:換熱器設置為 86 °C;乙酰水楊酸的濃度為 0.016 M;硫酸的濃度在 0.16、0.375、0.75 和 1.5 M 的濃度范圍內變化。停留時間及相應的反應器進料流速變化見表 1。
三. 分析方法
作者使用Agilent ZORBAX Eclipse Plus C18,4.6 × 50 mm, 1.8 μm色譜柱,流動相為A:水 + 0.1% 甲酸 ;B: 乙腈 + 0.1% ,柱溫50℃,分析流速2ml/min,暫停時間1.5min,進樣體積1 μL 。
產物從反應器流出后直接注入到液相色譜儀。取樣速度:100 μL/min;等待時間:3.6 秒。每個實驗條件時間點,需要系統(tǒng)達到穩(wěn)態(tài)條件。在線 HPLC監(jiān)測進程中,一旦相關目標分析物在峰面積百分比一致達到穩(wěn)定,就會記錄并分析相關數據。
1. 為確保該反應條件設置能夠生成高質量數據,將 0.2 mg/mL 乙酰水楊酸和水楊酸的混合物從Corning LF反應容器泵送到 Agilent Infinity Lab Online LC ,每 3 分鐘抽取一次樣品并立即進行分析。
乙酰水楊酸和水楊酸的峰面積精度分別為 1.1% 和 1.3%,保留時間精度分別為 0.07% 和 0.06%(圖 3)
2. 從Agilent Infinity Lab Online LC的結果從直觀上可以快速分析:(A)開始與乙酰水楊酸的反應 (B)大約一半的乙酰水楊酸已經水解為乙酰水楊酸(C)幾乎*反應。
圖4. 間歇式酸催化水解乙酰水楊酸的研究進展
【編者語】流動化學與在線檢測最大的優(yōu)勢在于:
3. 為了優(yōu)化反應,更仔細地考察停留時間和酸濃度。改變物料在Corning LF反應器中的停留時間,相應地修改了輸送硫酸和乙酰水楊酸溶液的注射泵流速(表2)。乙酰水楊酸的溫度和濃度分別保持恒定在 86 °C 和 0.016 M。
從連續(xù)流反應器流出的產物連接到在線 LC 系統(tǒng),每 3 分鐘抽取一次樣品。當分析物和產物的面積百分比恒定時達到穩(wěn)定狀態(tài)。
表2 . 停留時間和LC在線監(jiān)反應組分的組成及雜質含量
4. 綜上本實驗應用展示了康寧AFR不可比擬的傳質和傳熱效率,使得反應條件改變響應更及時,無放大效應,易升級放大;采樣和結果分析通過安捷倫在線 LC 監(jiān)控軟件進行記錄,以本質安全、高效經濟的方式實現實驗條件監(jiān)控的*自動化。
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康寧微反應器不僅可以與LC連用,還可以與Spinsolve 系列NMR 分析儀器連用;
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對兩相或多相液體反應結合Zaiput系列分離器可實現在線分離;
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連續(xù)流反應器與在線檢測設備相結合,可以實現藥品的快速工藝優(yōu)化;
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智能化全連續(xù)藥品生產已成為可能。
參考文獻:Agilent Technologies application note, publication number 5994-3528EN, 2021.
康寧專注于微反應技術的創(chuàng)新,同時與創(chuàng)新團隊緊密合作,打造“微反應+微分離+在線檢測”- 連續(xù)化學反應快速篩選平臺。該工藝平臺自動化程度高,反應結果瞬間可知。
康寧反應器開放的系統(tǒng)可以與眾多PAT設備以及分析軟件鏈接??蓪に嚄l件進行快速篩選,在短時間內建立強大的化合物庫。
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