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【名家案例】連續(xù)流光化學(xué)氟代合成重要API

更新時間：2023-03-30      點(diǎn)擊次數(shù)：1296

1．研究背景

目前，約25%的商業(yè)藥物含有氟。2018年至2021年間，美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)的含氟小分子藥物增至33?45%。在農(nóng)藥行業(yè)，含氟農(nóng)藥也越來越受到追捧。1,2-二氟苯被認(rèn)為是一種多用途的合成模塊，用于將氟原子引入農(nóng)用化學(xué)品和活性藥物成分（API）中。例如，可以將它用作合成具有吸引力的靶分子3,4-二氟硝基苯的前體，進(jìn)而合成利奈唑胺、舒替唑胺和阿比維替尼等原料藥。


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圖1. 合成3,4-二氟硝基苯以及相關(guān)的API

1,2-二氟苯可以通過席曼（Balz?Schiemann）反應(yīng)對2-氟苯胺進(jìn)行脫氨基氟化的路線，這是將氟引入芳香族化合物最有用的方法之一。


已有報道合成1,2-二氟苯的席曼反應(yīng)路線主要有兩條：

  • 第一條路線涉及到重氮鹽的分離和干燥，具有一定的安全風(fēng)險。同時，該重氮鹽需要較高的分解溫度，導(dǎo)致產(chǎn)物收率較低，且伴隨著大量的焦油生成；

  • 第二條路線光化學(xué)誘導(dǎo)的重氮鹽分解，使用汞燈作為光源，反應(yīng)時間長，收率低。

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圖2. 2-氟苯胺脫氨基氟化的兩條路線

近期，歐洲著名連續(xù)流專家奧地利Graz大學(xué)C. Oliver Kappe教授等人開發(fā)了一種基于席曼反應(yīng)的使用低成本HF/吡啶的連續(xù)流工藝，具有一定優(yōu)勢：

  • 可以去除過濾分離高度不穩(wěn)定的重氮鹽中間體步驟；

  • 避免重氮鹽的高溫反應(yīng)；

  • 使用先進(jìn)的LED照射技術(shù)，在微反應(yīng)器內(nèi)連續(xù)流動地進(jìn)行光化學(xué)反應(yīng)，極大地縮短反應(yīng)停留時間；

  • 理論上可以實現(xiàn)連續(xù)且可放大的工業(yè)化生產(chǎn)。


2．連續(xù)流工藝研究

作者對該反應(yīng)進(jìn)行了釜式反應(yīng)研究，在釜式條件的基礎(chǔ)上，進(jìn)行了連續(xù)流條件下的光化學(xué)氟代脫重氮基反應(yīng)研究。


使用商用連續(xù)流光化學(xué)反應(yīng)器，對HF當(dāng)量、反應(yīng)液濃度、反應(yīng)停留時間、光源種類和功率等條件進(jìn)行了篩選。

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圖3. 化合物2的光化學(xué)氟代脫重氮基反應(yīng)裝置



結(jié)果顯示

  • 在連續(xù)流反應(yīng)器中使用汞燈和LED作為光源在適當(dāng)條件下均取得了很好的實驗結(jié)果；

  • 在保持相同轉(zhuǎn)化率的前提下，LED光源相比汞燈而言反應(yīng)停留時間有所縮短（10min vs 12.5min），且管道內(nèi)徑有所增大（1.6mm ID vs 1.3mm ID）；

  • 使用汞燈在運(yùn)行8-10次停留時間后會出現(xiàn)反應(yīng)器結(jié)垢的現(xiàn)象，而使用LED光源在運(yùn)行相同停留時間后并未出現(xiàn)該現(xiàn)象。


3．汞燈和LED光源對比


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圖4. 汞燈和LED作為光源的對比


作者對汞燈和LED作為光源對化合物2的光化學(xué)氟代脫重氮基反應(yīng)，進(jìn)行了專門的對比實驗，使用各自合適的條件進(jìn)行放大實驗。

  • 使用汞燈作為光源，在運(yùn)行41min后，受反應(yīng)器結(jié)垢的影響，轉(zhuǎn)化率降至80%；

  • 使用LED作為光源，穩(wěn)定運(yùn)行1h后，在反應(yīng)器表面也出現(xiàn)了輕微的結(jié)垢現(xiàn)象，轉(zhuǎn)化率降至88%；

  • 使用LED作為光源進(jìn)入穩(wěn)態(tài)后運(yùn)行了45 min，共收集了16.7mmol的產(chǎn)物，折合產(chǎn)能為1.9g/h。




4．研究小結(jié)


  1. 新工藝：作者開發(fā)了一種在溫和條件下，通過連續(xù)流光化學(xué)席曼反應(yīng)由2-氟苯胺合成1,2-二氟苯的新工藝；

  2. 重氮鹽在線生成與消耗：該工藝避免了傳統(tǒng)步驟中高危重氮鹽的分離和干燥，以及后續(xù)熱分解反應(yīng)過程中副產(chǎn)物和焦油的生成；

  3. LED光源提升轉(zhuǎn)化率：在光化學(xué)氟代脫重氮基反應(yīng)過程中使用高功率365nm LED作為光源，轉(zhuǎn)化率>99%，與之前報道的釜式工藝82%相比，轉(zhuǎn)化率得到了大幅度的提升；

  4. 光源穩(wěn)定性：使用LED光源相比汞燈而言，工藝穩(wěn)定性更好；

  5. 穩(wěn)定運(yùn)行與放大：微反應(yīng)器的無縫放大，可實現(xiàn)更大規(guī)模連續(xù)化生產(chǎn)。   

    DOI：10.1021/acs.oprd.2c00348

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